• Lorane Lechevalier

Lien entre les mitochondries et le stress, le vieillissement, la maladie, et l'activité physique

Mis à jour : 20 mars 2018

Le stress environnemental est connu pour provoquer des maladies et un vieillissement prématuré. De même l’activité physique favorise une bonne santé et semble retarder l’apparition des facteurs de vieillissement. Enfin, une bonne respiration est également réputée pour son action bénéfique sur le corps et le stress psychologique.


Une étude récente pointe un dénominateur commun entre ces différents points : les mitochondries.


Cette étude peut intéresser les chiropracteurs, quelles que soient leurs pratiques (vitaliste, biomécanique, mixte). En effet, d’une part elle démontre que l’appareil musculaire et le système nerveux, dont les chiropracteurs sont les spécialistes, dépendent directement de la santé des mitochondries. D’autre part, la santé des mitochondries dépend directement des facteurs de stress.


Les mitochondries sont des organes intracellulaires spécifiques qui se situent au cœur de la cellule. Vrais complexes multifonctionnels, elles possèdent leur propre génome et participent à des milliers de réactions biochimiques internes dont la production d'énergie interne : l'ATP.


Chaque cellule de notre corps, à l'exception des globules rouges, contient des centaines de milliers de mitochondries qui sont connues du grand public pour fournir l’énergie utilisée par les muscles, et qui sont également nécessaires au fonctionnement neuronal.


Fonctionnement de la mitochondrie


La mitochondrie est un organite intracellulaire qui a évolué à partir d'une relation endosymbiotique. Il y a environ 2 milliards d'années, une bactérie consommatrice d'oxygène a été absorbée par une cellule hôte. La vie multicellulaire complexe qui a conduit à l’homme a émergé de cette symbiose.


Les mitochondries sont les seuls organites à abriter leur propre génome : l’ADN mitochondrial (ADN mt). L’ADN mt contient des gènes qui sont essentiels à la circulation de l’énergie, au travers d’une chaîne de transport d’électrons ou chaîne respiratoire, qui permet aux mitochondries d’utiliser de l’oxygène et des substrats alimentaires pour générer un potentiel de membrane mitochondrial. Ce potentiel membranaire est une charge d’énergie qui se stocke dans les cellules. Elle sera utilisée sous forme d’ATP (adénosine triphosphate) pour alimenter l’activité des neurones, le cœur, la contraction musculaire, la digestion et de nombreuses autres activités cellulaires. Le nombre de mitochondries présent dans la cellule est proportionnel aux besoins énergétiques de celle-ci.


Les mitochondries interagissent dynamiquement entre elles. Il existe des jonctions inter-mitochondriales spécialisées ressemblant à des synapses, et de minces connexions tubulaires à travers lesquelles les mitochondries échangent des informations entre elles.


Les mitochondries subissent également des changements morphologiques et fonctionnels en réponse aux signaux environnementaux (glucocorticoïdes, œstrogènes, hyperglycémie, hyperlipidémie, stress métabolique, …).


Ces altérations peuvent conduire à des modifications fonctionnelles et à des lésions de l’ADN mt. L’accumulation des défauts de l’ADN mt altère la production d’énergie biologique. Cette dégénérescence s’amplifie au fil du temps avec un effet cumulatif.

Dans les cellules, les mitochondries sont proches du noyau. La fonction cellulaire bioénergétique permet la production de signaux biochimiques auxquels la cellule et son génome sont sensibles (les mitochondries parlent le langage de l’épigénome : elles régulent les aspects fondamentaux de la santé cellulaire). En fait la majeure partie du génome humain est sous régulation mitochondriale. De même, toutes les hormones stéroïdiennes (glucocorticoïdes, hormones sexuelles…) sont synthétisées dans un processus régulé par les mitochondries.


Donc les mitochondries régulent les fonctions physiologiques du corps tout entier : systèmes nerveux, endocrinien et immunitaire.

Cependant, le stress environnemental, le vieillissement, et la maladie, altèrent les mitochondries.


Mitochondrie, charge allostatique et surcharge


Lorsqu’un individu est soumis à un stress, son corps réagit à l’aide de ses médiateurs, comme le cortisol. L’organisme va alors rechercher à tout prix l’homéostasie, c’est-à-dire l’équilibre des constantes biologiques. Le système nerveux autonome, le système immunitaire et/ou le système métabolique vont agir en synergie pour atteindre cet équilibre.


Dans le cas du stress, le concept de « charge allostatique » ou « allostasis » réfère à l'action cumulée de ses médiateurs du stress et à la possibilité qu'ils ont ou non de réguler l'homéostasie.


L'activation chronique de ces médiateurs du stress aboutit à une « surcharge allostatique mitochondriale » qui se traduit à terme par des altérations moléculaires au sein de la mitochondrie. La surcharge allostatique représente ainsi les changements cumulatifs physiopathologiques, cellulaires ou organiques. Ils peuvent émerger suite à la dérégulation provoquée par des médiateurs surutilisés, dérégulés, ou par un stress environnemental répété ou prolongé.


Un tel dysfonctionnement peut avoir pour conséquence l’apparition de signes de pathologie systémique.


Les effets des mitochondries sur la structure du cerveau et sa fonction


Les défauts de l'ADN mitochondrial créent des maladies mitochondriales avec de multiples symptômes neurologiques. Elles affectent principalement le cerveau.


De plus, certains autres désordres neurologiques semblent aujourd'hui avoir un lien avec cette fonction mitochondriale, comme l'autisme, ou des maladies neuro-dégénératives telles Alzheimer ou Parkinson. En effet, dans le tissu cérébral malade, les troubles mitochondriaux et les conditions neuro-dégénératives partagent des signatures d'expression génique communes, suggérant également un chevauchement du mécanisme.


Les changements structuraux dans le cerveau, comme ceux provoqués par le stress, peuvent indiquer une dysfonction mitochondriale. Ainsi, les patients atteints de troubles mitochondriaux primaires présentent fréquemment une atrophie des régions cérébro-corticales, cérébelleuses et du tronc cérébral, de même que des maladies vasculaires cérébrales. De plus des études génétiques démontrent que les mutations d’ADNmt influencent le développement du cerveau.


De même, certaines études de l'hippocampe humain ont montré un rétrécissement de l'hippocampe dans les troubles cognitifs légers et la maladie d'Alzheimer, la dépression majeure chronique, la maladie de Cushing où les glucocorticoïdes sont produits en excès, et le syndrome de stress post-traumatique.


L’hippocampe n’est pas la seule zone affectée : une hypertrophie et une hyperactivité des amygdales, ainsi qu'un rétrécissement cortical de l’hippocampe et préfrontal, ont été rapportés dans un certain nombre de troubles de l'humeur.


Plus généralement les conditions environnementales négatives (stress chronique, décalage horaire, manque d’activité physique,…) sont associées à une diminution du volume de l’hippocampe et des lobes temporaux.


Bien qu’aucune recherche ne lie ces phénomènes aux troubles mitochondriaux, étant donné que l’atrophie cérébrale est aussi observable en cas de troubles mitochondriaux primaires, on peut supposer une étiologie mitochondriale de l’atrophie cérébrale causée par le stress.


Il est frappant de constater que la neurogénèse et la biogénèse mitochondriale sont inhibées par le stress chronique et renforcées par l’exercice. En effet, l'expansion des cellules souches neuronales favorisée par l'exercice, prérequis pour la neurogénèse cérébrale, nécessite une dynamique mitochondriale normale et une expansion du contenu mitochondrial dans l'hippocampe.

Cela démontre le rôle primordial des fonctions mitochondriales dans la plasticité cérébrale.


L'atrophie de l'hippocampe et le déclin de la mémoire ainsi que le déclin de la fonction mitochondriale surviennent au cours du vieillissement. Ces effets sont freinés par l'activité physique.


L’activité neuronale liée au stress entraine des variations dans l’offre et la demande d’énergie mitochondriale. Ainsi, lorsque le taux glucose est élevé pendant des périodes prolongées, comme dans le cas du diabète de type 1 ou 2, il crée un stress métabolique aboutissant à une fragmentation des mitochondries et à des dommages au niveau de l’ADN mt.


Au niveau cérébral, les conséquences d’un excès de glucose sont multiples : accélération de l’atrophie cérébrale liée à l’âge, accélération des dommages neuro-vasculaires, altération de la neurogénèse.


Un stress important peut entraîner un excès de glucocorticoïdes provoquant des défaillances dans le mécanisme de tamponnage du calcium mitochondrial et entrainant la lyse de la cellule.


De plus, la mitochondrie agit de manière dynamique sur les fonctions cérébrales et la cognition par le biais de mécanismes moléculaires et cellulaires spécifiques. Par exemple des mitochondries anormales affectent la mémoire et la taille des synapses chez des primates. De plus, l’ADN mt impacte le rythme circadien, la mémoire spatiale, et le comportement lié à l’anxiété chez la souris.


Donc les anomalies morphologiques et génétiques mitochondriales sont cause de dysfonctionnement cérébral.


Régulation mitochondriale de la réponse au stress


La réponse au stress est assurée par des hormones produites par deux mécanismes :

– la colonne hypothalamo-hypophyso-surrénalienne.

– l'axe sympathique-surrénalien-médullaire.


Les données cliniques indiquent que l’activité de ces deux axes peut être directement modulée par la fonction mitochondriale.


De même, les troubles de l’ADN mt altèrent la réponse cardio-respiratoire et neuroendocrinienne pendant un exercice physique. Cela peut être en partie dû à une diminution de l’activité du nerf vague.


Les personnes atteintes de troubles de l’ADN mt présentent également une libération élevée d’adrénaline et noradrénaline réactive au stress lors de l’effort. Peut-être que les défauts mitochondriaux modifient la perception physiologique et/ou psychologique des facteurs de stress.


Il est démontré que les individus en bonne santé dont la réponse hypothalamo-hypophyso-surrénalienne est la plus forte, présentent aussi une libération plus forte de cortisol en cas de stress. Cela suggère un mécanisme biologique commun de réponse aux stress psychosociaux et à l’exercice.


Enfin il existe des différences interindividuelles dans la réponse neuroendocrinienne au stress, en fonction des groupes ethniques d’appartenance. Les différences de l’ADNmt dans ces groupes ethniques pourraient en partie expliquer ce phénomène.


Les conséquences d’un dysfonctionnement mitochondrial sur le système immunitaire et sur l'inflammation


L'inflammation déclenchée par les mitochondries


Les mitochondries créent leur propre ADN mitochondrial (ADN mt). Cet ADN et les protéines en résultant sont considérés comme étrangères par le système immunitaire. Ces molécules immunogènes mitochondriales sont libérées dans les conditions de stress mitochondrial, et activent ainsi le système immunitaire inné (par l'intermédiaire de la GMP-AMP synthase cyclique, ainsi que les macrophages et la libération de cytokines pro-inflammatoires).


Les conséquences sont connues sur l'organisme : chez l'animal, une inflammation des mitochondries crée des lésions cardiovasculaires, alors que chez l'homme, elle est associée à la neuro-dégénérescence.


Des études plus récentes, ont montré la présence d'une autre molécule de signalisation dérivée de la mitochondrie pro-inflammatoire (mitokine). Il s’agit d'ADN mitochondrial, en libre circulation dans le sang, provenant de mitochondries endommagées, nécrosées, ou libérant trop de sécrétions.


Cet ADN mitochondrial circulant librement (ADN mtcl) est détectable dans le sang humain où on le trouve en tant que petits fragments de gènes. Ses niveaux sériques sont plus élevés que ses niveaux plasmatiques, signifiant que cette libération est plus importante durant la coagulation. La quantité d'ADN mtcl est très importante chez les personnes atteintes de maladies inflammatoires, de cancer ainsi que les victimes d’infarctus du myocarde. De même des taux élevés ont été retrouvés lorsque l'état psychologique du patient était préoccupant : tentatives de suicide, patients gravement malades hospitalisés...


Dans l'ensemble, les mitokines et l'ADN mtcl sont une source d'inflammation systémique chronique, et pourraient être utilisés comme bio marqueurs sanguins révélateurs de stress psychosociaux.


Les mitochondries sont essentielles à l'immunité innée


Dans le cytoplasme de cellules immunitaires infectées, les mitochondries activées (c’est-à-dire avec un potentiel de membrane actif) vont exposer des protéines mitochondriales antivirales de signalisation sur leur membrane. Ceci initie la réponse antivirale cellulaire. Cette réponse ne peut s’observer que chez les mitochondries activées.


En outre, l'ADN mt qui fuit dans le cytoplasme peut activer des récepteurs d'ADN intracellulaires (tels que la GMP-AMP synthase cyclique) et déclencher directement une réponse immunitaire innée, indépendamment de toute infection ou stress extérieur.

De plus l’ADN mt a un effet modulateur dans la progression des maladies infectieuses en raison des différences biochimiques dans la capacité respiratoire des mitochondries.

La régulation mitochondriale des réponses immunitaires innées peut donc interagir avec des facteurs psychosociaux pour impacter les réponses inflammatoires et la vulnérabilité aux maladies infectieuses.


Le métabolisme mitochondrial régule la différenciation des cellules immunitaires et le phénotype inflammatoire


La dysfonction mitochondriale influence les phénotypes immunitaires. Si les fonctions mitochondriales des cellules sont altérées, alors la programmation métabolique des cellules immunitaires ne pourra pas se faire correctement. Par exemple, dans un environnement altéré par une inflammation mitochondriale, un lymphocyte T naïf pourra se différencier en T mémoire alors que la réponse immunitaire logique eut-été une différentiation en T régulateur. Donc il ne pourra pas adopter ses fonctions effectrices spécifiques.


Un lien étroit existe entre le stress (le stress agit sur la modulation immunitaire mitochondriale), et les glucocorticoïdes. En effet, lors d'un stress chronique sur un organisme, les récepteurs glucocorticoïdes du système immuno-endocrinien vont devenir résistants. Hors ils jouent un rôle important dans l’inhibition de la réponse pro-inflammatoire.


De plus le métabolisme mitochondrial peut rapidement remodeler les activités immunitaires et neuronales, qui ensemble influencent l'activation / désactivation des systèmes de réponse au stress.


La dysfonction mitochondriale et l'âge cellulaires


Des preuves récentes ont montré que les mitochondries influencent l'horloge biologique des mammifères. Plus spécifiquement, avec le temps l’ADNmt accumule des mutations qui ont pour conséquence un stress oxydatif mitochondrial accélérant le vieillissement : atrophie musculaire et cérébrale, intolérance à l’exercice, blanchissement des cheveux et cyphose.


Cependant une étude a démontré que ce vieillissement est entièrement évité par l’exercice. Cela suggère que les facteurs de vieillissements peuvent être limités en amont en modulant les facteurs comportementaux (exercice et stress psychosocial).

Il est possible que le stress oxydatif des mitochondries accélère le processus de vieillissement car il favorise directement l’érosion des télomères (morceau d’ADN, non codant, situé à l’extrémité des chromosomes, et empêchant deux chromosomes de se souder).


Inversement, le dysfonctionnement des télomères diminue le contenu et la fonction mitochondriale. Ceci régule l’impact du stress oxydatif des mitochondries sur le vieillissement. En conséquence, dans les cellules sanguines même, le nombre de copie d’ADNmt et la longueur des télomères sont modérément corrélés. Cependant, chez les individus ayant des antécédents psychopathologiques ou aillant connu une enfance difficile, cette corrélation est plus évidente.


Des études suggèrent que le métabolisme cellulaire en général et la capacité respiratoire mitochondriale en particulier peuvent influencer parallèlement l’inflammation et le vieillissement cellulaire. Ainsi, une bonne capacité respiratoire mitochondriale augmente les taux d’ATP cellulaires et diminue le stress oxydatif. Donc il serait peut être possible de prévenir les effets délétères qu’ont l’activité psychosociale et l’inflammation sur l’être humain en améliorant la fonction mitochondriale.


Passé cinquante ans, les lésions de l’ADNmt des tissus sont plus fréquentes, le nombre de copies d’ADNmt dans le sang total diminue, et la quantité d’ADN mtcl dans le plasma augmente parallèlement à l’augmentation des cytokines pro-inflammatoires. L’ADN mtcl jouerait donc un rôle dans l’activation de l’inflammation.


Le stress métabolique induit par le stress psychosocial conduit à des dommages au niveau de l’ADNmt et à une surcharge allostatique mitochondriale. Donc des expériences psychosociales et les états émotionnels négatifs chroniques peuvent altérer l’énergie cellulaire et contribuer au déclin fonctionnel lié à l’âge, favorisant également la vulnérabilité aux maladies. En dehors des facteurs d’âge, la surcharge allostatique mitochondriale a été associée chez l’homme à des pathologies spécifiques à un organe.

Ainsi la dysfonction mitochondriale peut être considérée comme l’une des caractéristiques du vieillissement. En effet, elle interagit largement avec d’autres facteurs biologiques qui provoquent collectivement le vieillissement.


Conclusion


Le système immunitaire représente sans aucun doute un point d'intersection entre psyché et soma. Le fonctionnement des systèmes immunitaire, endocrinien et nerveux sont intrinsèquement liés à l’activité des mitochondries. Ainsi, le bon fonctionnement des mitochondries est nécessaire pour le développement cérébral, la plasticité neuronale, la réponse musculaire, et la réponse immunitaire. De plus il retarde les effets du vieillissement.


Bien souvent nous rencontrons dans nos cabinets des patients souffrant de stress chronique et d’anxiété. D’autre part, la sédentarisation des individus limite l’activité physique quotidienne.


D’un côté cette étude démontre l’action délétère du stress sur les mitochondries ainsi que l’action positive de l’activité physique sur celles-ci.


Il semble donc important que nous autres, chiropracteurs, prenions en considération les facteurs psychosociaux par une approche holistique dans le traitement de nos patients.


De plus, l’activité physique est plus que jamais complémentaire des soins que nous pouvons leur apporter.


Sources :

https://journals.lww.com/psychosomaticmedicine/fulltext/2018/02000/Psychological_Stress_and_Mitochondria___A.2.aspx


Légende de la photo : Cellules de vache - noyau cellulaire en bleu - mitochondries en jaune - cytosquelette en gris.

Lorane Lechevalier Chiropracteur à Pau : logo